Отрута равликів-конусів допомогла створити швидкодіючий міні-інсулін

Грунтуючись на даних про отруту хижих равликів-конусів, вчені розробили мініатюрну версію інсуліну, яка діє у кілька разів швидше за людську. Цей ефект досягається за рахунок того, що міні-інсулін не здатний утворювати комплекси з кількох молекул. Як відзначають дослідники, сполука може лягти в основу нових препаратів для зниження рівня глюкози у крові.

Людський інсулін та його аналоги широко застосовуються при лікуванні цукрового діабету. Однак у цих речовин є серйозна вада - схильність утворювати комплекси з двох або шести молекул. Після введення під шкіру вони розпадаються на мономер лише через 15-30 хвилин, що уповільнює ефект від ін`єкції.

У пошуках аналогів, що дозволяють швидко знизити рівень глюкози в крові, фахівці звернулися до незвичайного джерела – хижих морських равликів із сімейства конусів (Conidae). Ці молюски полюють на риб та безхребетних за допомогою отрути, яку впорскують через видозмінені зуби радули. Отрута конусів є складним хімічним коктейлем, склад якого варіюється від виду до виду. Наприклад, у конуса географічного (Conus geographus) до нього входять швидкодіючі варіанти інсуліну, що викликають у жертви різке падіння рівня цукру в крові та гіпоглікемічний шок.

Дослідники на чолі з Денні Хун-Чієх Чоу з Університету Юти ретельно вивчили інсуліни з отрути конусів. Ще кілька років тому члени команди довели, що одна з цих молекул, Con-Ins-G1, здатна зв`язуватися з інсуліновим рецептором людини. Цей варіант інсуліну коротший за людський і не формує димери та гексамери, що дозволяє йому діяти набагато швидше. На жаль, на рецептори людей ця сполука діє в 20-30 разів слабше, ніж звичайний інсулін.

На новому етапі вчені вирішили поєднати в одній молекулі найкращі якості Con-Ins-G1 та людського інсуліну. Для цього вони реконструювали структуру інсуліну конуса та його взаємодію з рецептором методами кристалографії та кріоелектронної мікроскопії.

Виявилося, що нездатність Con-Ins-G1 формувати димери та гексамери пов`язана з відсутністю залишку на C-кінці B-ланцюга. У людському інсуліні на ній міститься октапептид, критично важливий для взаємодії з рецептором. Однак у конусів його нестача компенсується за рахунок амінокислотних залишків TyrB20 і TyrB15, перший з яких важливіший.

Скориставшись отриманими даними, автори розробили невелику гібридну молекулу, яку назвали міні-інсуліном. Подібно до Con-Ins-G1, у неї є амінокислотний залишок TyrB20 і сильно вкорочений B-ланцюг. Крім цього, міні-інсулін несе амінокислотні залишки HisA8, GluB10 та ArgA9, які посилюють взаємодію з рецептором.

Експерименти у пробірці та за участю лабораторних мишей показали, що ця молекула пов`язується з інсуліновим рецептором так само ефективно, як і людський інсулін. При цьому вона не утворює комплексів, що дозволяє їй діяти практично миттєво. Як відзначають автори, міні-інсулін - найкоротша у своєму роді молекула, що має функції інсуліну.

Скромні розміри не тільки забезпечують міні-інсуліну швидкодію, але й полегшують його синтез. Це робить його головним кандидатом на роль препарату нового покоління для регулювання рівня глюкози в крові.

Нещодавно дослідники розробили комплекс інсуліну та катіонного полімеру, який здатний вивільняти потрібну кількість цього гормону залежно від поточного рівня глюкози у крові. Як показали експерименти на мишах та свинях з цукровим діабетом, єдина ін`єкція цієї суспензії забезпечує нормальний рівень глюкози в крові набагато довше, ніж звичайний інсулін

Сергій Коленов
https://nplus1.ru/